Forschende der Julius-Maximilians-Universität Würzburg rund um die Chemikerinnen Caroline Kisker und Claudia Höbartner haben aufgedeckt, wie das Protein XPD schwerwiegende DNA-Schäden erkennt und deren Reparatur steuert. Die Erkenntnisse ihrer Arbeit schaffen die Grundlage für neue Ansätze zur Behandlung verschiedener Krebsarten.
Das XPD-Protein ist ein zentraler Baustein des körpereigenen „DNA-Reparaturteams“, der sogenannten Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER). NER legt markierte Schadstellen frei, spürt beschädigte DNA auf und aktiviert andere Reparaturproteine, um die defekten Abschnitte auszuschneiden und zu ersetzen. Bei gesunden Menschen verhindert XPD zum Beispiel die Entstehung von Hautkrebs, indem es durch UV-Strahlung geschädigte DNA erkennt und repariert.
Wie genau es dem XPD-Protein gelingt, DNA-Schäden freizulegen und zu identifizieren, das hat nun erstmals ein Forschungsteam der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) herausgefunden. Geleitet wurde es von der Biochemikerin Caroline Kisker, Inhaberin des Lehrstuhls für Strukturbiologie am Würzburger Rudolf-Virchow-Zentrum, in Zusammenarbeit mit der Chemikerin Claudia Höbartner vom Lehrstuhl für Organische Chemie I.
Im Fokus des Würzburger Teams stand die Frage, wie das XPD-Protein bei der sogenannten Interstrangvernetzung arbeitet – es ist eine der schwersten bekannten DNA-Schädigungen. Verursacht wird sie etwa durch Umweltgifte und Industriechemikalien. „Interstrangvernetzungen sorgen dafür, dass DNA bei der Zellteilung nicht korrekt kopiert und abgelesen wird“, erklärt Caroline Kisker. „Das führt zu Erbgutschäden, die zur Entstehung von Krebs führen können.“
Bei ihrer Studie analysierten die Wissenschaftlerinnen mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie, wie XPD die Doppelhelix der DNA entwindet, um die Fehlstellen einer Interstrangvernetzung offenzulegen und generierten ein Modell, wie der Schaden erkannt und herausgeschnitten wird.
„Die Erkenntnisse aus unserer Arbeit schaffen die Grundlage für neue Ansätze zur Behandlung verschiedener Krebsarten“, sagt Jochen Kuper, Mitarbeiter in Kiskers Team. „Indem wir Reparatur-Mechanismen wie NER bei Krebszellen gezielt schwächen, könnten wir die Wirksamkeit von Medikamenten deutlich erhöhen.“
In weiteren Untersuchungen will das Forschungsteam nun untersuchen, wie XPD verschiedene weitere DNA-Schäden erkennt. Finanziell unterstützt wurde die Forschung von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der deutschen Krebshilfe.