Forschende des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung am LMU Klinikum haben in einer Studie ein Risikogen identifiziert, das verschiedene Krankheitsbilder begünstiget, darunter Schlaganfall und Erkrankungen der kleinen Hirngefäße. Menschen, die bestimmte Varianten des Gens vererbt bekommen, sind signifikant häufiger davon betroffen. Die Mechanismen, die diesem erhöhten Risiko zugrunde liegen, konnten die Forschenden zu einem wichtigen Teil entschlüsseln.
Sie stehen ganz oben auf der Weltrangliste der häufigsten Todesursachen: kardiovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall oder koronare Herzkrankheit. Mögliche Risikofaktoren umfassen das Alter, die persönliche Lebensweise und Vorerkrankungen, aber auch die Genetik spielt eine Rolle.
Professor Martin Dichgans, Direktor des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung am LMU Klinikum und Wissenschaftler im Exzellenzcluster SyNergy, ist Leiter einer jetzt im Fachmagazin Nature Cardiovascular Research erschienenen Studie, die das Gen HTRA1 besonders genau unter die Lupe genommen hat. Es kodiert für eine Protease – ein Enzym, das einen regulierenden Einfluss auf die extrazelluläre Matrix hat.
„HTRA1 hat sich als Risikogen für verschiedene Krankheitsbilder erwiesen, darunter Schlaganfall und Erkrankungen der kleinen Hirngefäße“, erklärt der Schlaganfall- und Demenzforscher. Menschen, die bestimmte Varianten des Gens vererbt bekommen, sind also signifikant häufiger davon betroffen. Die Mechanismen, die diesem erhöhten Risiko zugrunde liegen, seien bislang jedoch nur unzureichend bekannt.
In der neuen Studie konnten die Forschenden nun einen wichtigen Teil dieser Wissenslücke schließen. Dazu nutzten sie umfassende genetische Datenbanken und untersuchten in biochemischen Experimenten die Auswirkungen von 78 bekannten Protease-Domänenvarianten auf die enzymatische Funktion der Protease.
Zwei unabhängige Mechanismen konnten nachgewiesen, durch die seltene und häufige Varianten des Gens das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen. So würden bestimmte seltene Ausprägungen von HTRA1 die Aktivität der Protease verringern, während andere, in der Gesellschaft häufiger auftretende Formen zu einer verringerten Konzentration des Enzyms im Blut führten.
Beide Mechanismen erhöhen in der Konsequenz die Wahrscheinlichkeit eines Schlaganfalls und koronarer Arterienerkrankungen, sind jedoch unabhängig voneinander und wirken sich unterschiedlich auf andere Merkmale aus. So seien die seltenen Genvarianten, welche zu einem Verlust der Protease-Aktivität führen, zusätzlich mit bestimmten Skelettveränderungen assoziiert. Die häufigen – den Proteingehalt betreffenden – Varianten hingegen senken das Risiko für Migräne und bestimmte degenerative Augenerkrankungen.
Das habe auch Auswirkungen auf künftige therapeutische Strategien. Im Prinzip könnte das kardiovaskuläre Risiko entweder durch die Wiederherstellung der HTRA1-Aktivität oder durch die Erhöhung der HTRA1-Konzentration gesenkt werden.
In Zukunft wollen die Forschenden zudem herausfinden, wie sich die Genvarianten in verschiedenen Zelltypen und Geweben auswirken.